Ваш путь по сайту nazdorovye.ru:

ДЭНИЭЛ СЛИВА

Аннотация

В западных странах все большую популярность набирают альтернативные способы лечения рака при помощи биологически активных пищевых добавок на основе разнообразных растительных компонентов. Результаты некоторых недавно проведенных эпидемиологических исследований показали, что грибы могут предотвращать различные виды рака. Феллинус льняной — это хорошо известный в восточной медицине лекарственный гриб, проявляющий разного рода биологическую активность, в том числе обладающий иммуномодулирующим и непосредственно противоопухолевым действиями. Действие Феллинуса льняного и его экстрактов связывают с содержанием в них полисахаридов, пептидных/протеиновых и прочих низкомолекулярных соединений.  Было обнаружено, что полученные из Феллинуса льняного остатки полисахаридов влияют на повышение активности иммунных клеток, например, на выработку цитокинов макрофагами и В-лимфоцитами или на усиление цитотоксической активности естественных киллеров. Также обнаружено, что Феллинус льняной способен изменять экспрессию или активность разнообразных генов, ответственных за пролиферацию клеток, апоптоз, ангиогенез, инвазивное поведение и хемопревенцию.

Наконец, в трех независимых клинических случаях было отмечено, что экстракты Феллинуса льняного вызвали регрессию опухолей. Это позволяет предположить, что применение экстрактов Феллинуса льняного или пищевых добавок на основе этих экстрактов могло бы использоваться в альтернативной терапии рака.

Введение

Среди онкобольных стабильно растет популярность комплементарной и альтернативной медицины (КАМ), а в США именно методы лечения КАМ развиваются быстрее многих других (1).  Наиболее широко используемые методы КАМ включают иглоукалывание, «терапию сознания» и применение пищевых добавок. В частности, от 30 до 75 % онкобольных по всему миру применяют такие методы КАМ, как прием пищевых добавок, средств на основе трав и прочих основанных на биологических механизмах средств (2). Например, более 12 % населения США используют средства на основе растений, затрачивая на это более 5 миллиардов долларов собственных средств. Несмотря на то, что использование биологически активных пищевых добавок — популярный альтернативный метод лечения рака, популярность эта бывает основана на неподтвержденных данных, и на методы КАМ зачастую вешается ярлык «лженауки» (4). Поэтому необходимо провести тщательные исследования эффективности и безопасности пищевых добавок, после чего те или иные добавки смогут рекомендовать врачи (5).

Некоторые популярные и широко используемые пищевые добавки изготовлены на основе сушеных грибов или экстрактов грибов. По данным трех недавно проведенных эпидемиологических исследований, существует обратная корреляция между употреблением грибов и развитием рака желудка, рака различных областей ЖКТ и рака груди (6–8).

Противораковое действие грибов обычно связывали со стимулирующим воздействием полисахаридов, преимущественно бета-глюканов, на иммунную систему. В дополнение к этому грибы содержат минералы, витамины (например, тиамин, рибофлавин, аскорбиновую кислоту и витамин D), аминокислоты и другие органические соединения (10).

2. Феллинус льняной

Лекарственный гриб Феллинус льняной (Berk. et Curt.) Аосима («месимакобу» на японском) используется в традиционной восточной медицине в Японии, Китае и Корее (11). Феллинус льняной — многолетний гриб оранжевого/желтого цвета, который селективно паразитирует на тутовом дереве (Morus), принадлежит к порядку гименохетовые, входящий в отдел базидиомицеты и включающий 220 родов Феллинус, которые в основном встречаются в тропических широтах (12). Более 40 лет назад в Японии было проведено первичное исследование, результаты которого показали, что Феллинус льняной обладает наиболее выраженными, в сравнении с другими грибами, противоопухолевыми свойствами (13). Как отмечено выше, Феллинус льняной также обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоаллергическим, антиангиогенным и антиоксидантным действиями (14–18). Эти виды биологического воздействия связывают со свойствами определенных полисахаридов, протеогликанов и прочих органических соединений, таких как гисполон, кофейная кислота, даваллиалактон, интерфунгины А и иноскавин А (17, 19–22). Таким образом, комплексные экстракты или выделенные из Феллинуса льняного вещества действуют как специфичные ингибиторы сигнальных путей во многих раковых клетках.

3. Противоопухолевое действие выделенных веществ

Полисахариды, выделенные из Феллинуса льняного (ПФЛ), значительно увеличили продолжительность жизни мышей с имплантированными клетками меланомы B16F10. Более того, ПФЛ подавили рост опухолей и сократили частоту возникновения метастазов в легких. Необходимо отметить, что ПФЛ не оказывали непосредственного токсичного воздействия на раковые клетки, а предполагаемый механизм их действия связан со стимуляцией иммунного ответа. Поэтому ПФЛ рекомендуют пациентам как натуральное нетоксичное средство иммунной терапии. Иммуномодулирующее действие кислотных полисахаридов, выделенных из Феллинуса льняного (КПФЛ), связывают с повышенной выработкой оксида азота и туморицидной активностью перитонеальных макрофагов у мышей (24). Кроме того, генистеин и стауроспорин препятствовали выработке оксида азота и туморицидной активности как реакции на КПФЛ макрофагов, из чего может следовать, что КПФЛ активирует сигнальные пути протеин-тирозин киназы и/или протеинкиназы в макрофагах (24). В другом исследовании КПФЛ заметно подавил метастазирование клеток меланомы у мышей путем непосредственного ингибирования агрегации и инвазивного поведения клеток. Тем не менее, КПФЛ не повлиял на рост клеток, из чего следует, что противометастатические свойства КПФЛ реализуются в процессе иммуномодуляции и непосредственного ингибирования агрегации клеток (25).

Несмотря на то, что пероральное введение протеин-глюканового комплекса (ПГК), выделенного из мицелия Феллинуса льняного и содержащего 39,3 % полисахаридов и 49,4 % белка, подавило рост сарком S-180 у мышей, механизм действия ПГК установлен не был (15). Полисахарид-протеиновый комплекс (ППК), выделенный из Феллинуса льняного, оказал иммуномодулирующее действие путем стимулирования пролиферации В-лимфоцитов селезеночными макрофагами мышей и индукции производства интерлейкинов (ИЛ) -1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) перитонеальными макрофагами (26). Более того, ППК способствовал проходящей с участием макрофагов туморицидной активности путем секреции оксида азота и повысил цитотоксичность естественных киллеров (26). В дополнение к этому связанный с протеином полисахарид (СПП), выделенный из Феллинуса льняного, напрямую воздействовал на раковые клетки (27). А именно, СПП подавил пролиферацию и колониеобразование клеток рака толстой кишки человека SW480. Подавление СПП роста клеток произошло посредством остановки клеточного цикла в фазе G2/M и связывается со снижением количества протеинов циклинов В1, регулирующих клеточный цикл (27). Более того, СПП запустил апоптоз клеток рака толстой кишки, это действие связывают с уменьшением количества регулятора апоптоза Bcl-2 и усиленным выделением цитохрома С (27).

В дополнение к противоопухолевому действию полисахаридов и их комплексов (Таблица 1), разнообразные виды воздействия на различные раковые клетки показали и выделенные низкомолекулярные вещества. Выделенный из Феллинуса льняного гисполон имеет дозозависимое ингибирующее действие на пролиферацию эпидермальных КВ-клеток (21). Кроме того, вызванному гисполоном апоптозу КВ-клеток сопутствовали характерный «эффект лестницы» и наличие большого количество клеток, оставшихся на фазе G1 клеточного цикла. Эти случаи апоптоза сопровождались разрушением митохондриального трансмембранного потенциала, выделением цитохрома С и активацией каспазы-3, из чего следует, что гисполон вызвал гибель эпидермоидных клеток с помощью регулируемого митохондриями сигнального пути апоптоза (21). Как было сказано, гисполон подавлял пролиферацию и запускал апоптоз раковых клеток груди и мочевого пузыря независимо от статуса супрессора опухолевого роста p53 в этих клетках (28). Подавление роста клеток произошло посредством остановки клеточного цикла на фазе G2/M с повышением выработки циклинзависимого ингибитора киназы p21, в то время как апоптоз был связан с ERK1/2-зависимой индукции каспазы-7 и поли(АДФ-рибоза)-полимеразы в раковых клетках груди и мочевого пузыря (28). Путем регулируемого ERK1/2 убиквитинирования MDM2 гисполон ослабил экспрессию протоонкогена MDM2, что позволяет рекомендовать гисполон для лечения рака (28). Недавно было обнаружено, что выделенный фелифуропиранон А и месимакобнол А и В обладают антипролиферативным воздействием на клетки меланомы у мышей и клетки рака легкого у людей in vitro, соответственно (29), хотя и не был исследован молекулярный механизм, отвечающий за это воздействие.

Противораковое действие экстрактов Феллинуса льняного

Как говорилось выше, из Феллинуса льняного было выделено множество биологически активных компонентов, обладающих иммуномодулирующим или непосредственно противоопухолевым действием. Однако в традиционной восточной медицине или в составе пищевых добавок используются сушеные грибы, либо же их экстракты. Потому предметом многих исследований стали экстракты Феллинуса льняного и их биологическая активность (Рис. 1). Антиканцерогенные/хемопревентивные свойства экстрактов, полученных из бульонной культуры и мицелия Феллинуса льняного (ФЛ-1 и ФЛ-2), как предполагается, объясняются индукцией энзима фазы II, глютатиона S-трансферазы (30). Экстракт мицелия Феллинуса льняного (ЭМФЛ) подавил пролиферацию и запустил апоптоз клеток нейробластомы SK-N-MC, на что указывает конденсация хроматина и увеличение количества клеток в фазе суб-g1 (31). Эти события связывают с индукцией циклинзависимого ингибитора киназы p21 проапоптозного Bax-белка. Кроме того, ЭМФЛ стимулировал активность каспазы-3 и запустил протеолитическое расщепление определенных белков-мишеней, таких как Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы и β-катенины (31).  В другом исследовании изучалась комбинированная терапия низкими дозами экстракта Феллинуса льняного (ФЛ) в сочетании с противоопухолевым препаратом доксорубицином, в результате которой был достигнут синергетический эффект запуска апоптоза клеток рака простаты LNCaP посредством активации каспазы-3 и каспазы-8 (32). Из этого следует, что сочетание ФЛ с другими хемотерапевтическими препаратами снижает выраженность некоторых побочных эффектов этих препаратов, так как таким образом (в сочетании с ФЛ) используются более низкие дозы. Кроме того, ФЛ запустил апоптоз клеток андроген-зависимого рака предстательной железы LNCaP посредством активации каспазы-2, в то время как запуск апоптоза клеток андроген-независимого рака предстательной железы не зависел от каспазы-2; это позволило предположить, что ФЛ активирует андроген-зависимые и андроген-независимые сигнальные пути апоптоза (33). В дополнение к этому, низкие дозы ФЛ вызвали остановку клеточного цикла на фазе G1 путем подавления выработки циклинзависимых киназ ЦЗК-2, -4 и -6, а высокие дозы ФЛ запустили апоптоз клеток рака легких (34). Водный экстракт камбоджийского Феллинуса льняного (КФЛ) приостановил адгезию и инвазивный процесс клеток инвазивной меланомы B16BL6, а также вызванную B16BL6 агрегацию тромбоцитов (11). Кроме того, КФЛ подавил образование колоний в легких у мышей с C57BL/6, которым ввели внутривенно клетки B16BL6. Это действие связывают с подавлением выработки активатора плазминогена урокиназного типа (АПУ), из чего следует, что КФЛ, вероятно, препятствует метастазированию путем воздействия на АПУ, который коррелирует с агрегацией тромбоцитов, вызванной клетками опухоли (11).

Биологическая активность экстрактов Феллинуса льняного

Мы продемонстрировали, что ФЛ подавляет пролиферацию и колониеобразование клеток высокоинвазивного рака груди MDA-MB-231 (35). Этот эффект был достигнут посредством остановки клеточного цикла на фазе S, для чего усилилось выделение циклинзависимого ингибитора киназы p27. ФЛ также понизил секрецию АПУ, препятствую адгезии, миграции и инвазии клеток, то есть помешал инвазивному поведению клеток MDA-MB-231 (35). Кроме того, ФЛ в значительной степени препятствовал капиллярному морфогенезу эндотелиальных клеток аорты человека путем подавления секреции клетками MDA-MB-231 фактора роста эндотелия сосудов. Сдерживание ФЛ ангиогенеза было вызвано подавлением активности серинтреонинкиназы АКТ в клетках рака груди (35). Наконец, экстракты мицелия Феллинуса льняного (ФЛ-1 и ФЛ-2) подавили активацию арил-гидрокарбонового рецептора (АГР), активируемого веществами-загрязнителями окружающей среды и галогенированными и полициклическими углеводородами, следствием чего является экспрессия АГР-зависимых генов (36). ФЛ-1 также препятствовал экспрессии АГР-зависимого гена, которая запускается при воздействии сигаретного дыма, что позволяет предположить возможность использования Феллинуса льняного для предотвращения патологий, вызываемых аномальной активацией АГР, в том числе болезней, вызываемых курением (36). В целом, различные экстракты Феллинуса льняного оказали сдерживающее действие на сигнальные пути, участвующие в развитии и прогрессировании рака. Несмотря на то, что действие некоторых из этих экстрактов было описано лишь частично, эти исследования имеют большое значение, так как они анализируют опыт применения этих экстрактов в традиционной восточной медицине.

5. Исследования с участием людей

Несмотря на то, что результаты трех эпидемиологических исследований показывают, что грибы могут предотвращать рак, использование Феллинуса льняного в этих исследованиях не рассматривалось (6–8). В дополнение к ненаучным неофициальным данным, существуют данные о лечебном воздействии Феллинуса льняного, взятые из клинических случаев. В одном японском клиническом случае описывается положительная реакция на прием экстракта Феллинуса льняного пациентом с гормонорезистентным раком предстательной железы и быстро распространяющимися метастазами в костных тканях (37). Еще в одном, корейском, клиническом случае описывается спонтанная регрессия гепатоцеллюлярной карциномы с метастазами в лобной кости у 65-летнего пациента, прошедшего лучевую терапию и употреблявшего Феллинус льняной на протяжении 18 месяцев (38). Наконец, отмечен случай регрессии гепатоцеллюлярной карциномы со множественными метастазами в легких у пациента 79 лет, который принимал экстракт мицелия Феллинуса льняного в течение месяца, причем какая-либо другая терапия не проводилась (39).

Заключение

В ходе тщательно проведенных научных исследований был выявлен терапевтический потенциал выделенных веществ или экстрактов лечебного гриба Феллинуса льняного.  Также, независимо от этого, терапевтическое воздействие экстрактов Феллинуса льняного было описано в клинических случаях. В целом эти данные говорят о целесообразности применения пищевых добавок на основе Феллинуса льняного в качестве альтернативного средства для лечения рака. Одна из таких пищевых добавок — это Breast-Mate®, ключевым компонентом которой является экстракт Феллинуса льняного, оказывающий, как было обнаружено, антипролиферативное, антиинвазивное и антиангиогенное воздействие на клетки высокоинвазивного рака груди.